fbpx

Ekkor felkelt, ráparancsolt a szélre, és ezt mondta a tengernek: „Hallgass! Némulj el!”
És a szél elült, és nagy csend lett.

Márk 4:39

Az anakinra az IL-1 receptort blokkoló monoklonális antitest. Gyógyszertári neve: Kineret.

Az anakinrát eredetileg a felnőttkori rheumatoid arthritis kezelésére fejlesztették ki, de nem hozott átütő eredményeket, nem került be a standard kezelésben alkalmazott antireumatikumok közé, így a felnőtt gyógyászattal foglalkozó kollégák többnyire kevéssé ismerik. A gyermekreumatológusok ezzel szemben gyakran alkalmazzák, ugyanis bizonyos autoinflalmmatorikus betegségekben nagy hatékonysággal bír.

Kiterjedt irodalma van a secunder haemophagocytas lymphohystiocytosis (HLH) és a macrophag aktivációs szindróma (MAS) kezelésében is (ezeket a klinikai tünetegyettüseket nevezzük citokinvihar szindrómának is, rövidítve: CSS – cytokine store syndrome).

Tudomány és kultúrtörténeti érdekesség, hogy a Kineret-tó – Kinnereth – (vagy Galileai-tenger, Tiberiás tava, a Bibliában Genezáreti-tó) Izrael legnagyobb édesvízű tava. Jézus a Galileai-tengeren átkelve csendesítette el a tomboló vihart, amit a keresztények azóta is Krisztus csodatételei között tartanak nyilván.

Az alábbiakban a Theresa Wampler Muskardin (NYU Langone Health) e-mail kommunikációja és saját irodalomkutatásom alapján összeállított közös összefoglaló referátumunkat adom közre. A COVID-19 betegségben észlelt CSS kezelésének gyakorlati tudnivalóival egy másik posztban már részletesen foglalkoztam. Jelen tanulmány célja, hogy az anakinrával kapcsolatos tudásunkat bemutassam, elsősorban orvoskollégáimnak.

Mielőtt a SARS-CoV-2 fertőzésben történő alkalmazásának lehetőségeit tárgyalnánk, nézzünk utána, hogy az IL-1-nek milyen potenciális szerepe lehet a COVID-19 betegség kialakulásában.

Az IL-1β–nak szerepe van a következőkben:

  • Szekunder haemophagocytas-lymphohistiocytosis (HLH) (preklinikai és klinikai adatok): Az anakinra (rekombináns anti-IL-1Ra antitest) a reumatológusok körében az sHLH / makrofág aktivációs szindróma (MAS) kezelésének elsőrendű kezelésévé/standardjává vált.
  • Akut tüdőkárosodás (preklinikai adatok, rágcsálók és emberek esetében is igazolt)
  • Szív- és érrendszeri betegségek (preklinikai és klinikai adatok)

Úgy tűnik, hogy az IL-1β szerepet játszik a súlyos COVID-19 betegségben:

  • Amint azt a boncolási leletekben már megállapítottuk, bizonyos esetekben a másodlagos HLH / MAS jellemzői állnak fenn a szövettani mintákban.
  • Az IL-1β másodlagosan stimulálja az IL-6 termelődését, amelynek szerepét a COVID-ben jelenleg vizsgálják, miután sorra születnek a beszámolók arról, hogy az anti-IL-6 receptor terápia (tocilizumab) csökkentheti a citokinvihar- szindróma (CSS – cytokine storm syndrome) szövődményeit.
  • Az IL-1β szerepet játszik a neutrofilek szövetekbe történő toborzásában is (például akut köszvényes fellángolás esetén), mivel szabályozza az adhéziós molekulákat az endothel és a neutrofilek felszínén.

Így az IL-1-et célzó gyógyszereknek több potenciális előnye van a COVID-19-ben, amivel csökkentik a citokinvihart, és gátolják a neutrofilek beáramlását például a szív és tüdő szöveteibe.

HLH/MAS

A secunder HLH-t többféle esemény triggerelheti (hameatológiai malignitiás, infekció – leggyakrabban vírusfertőzések -, vagy autoimmun betegséghez csatlakozhat), de a patomechanizmusuk hasonló: cytotoxicus dysfunctio, a T sejtek és makrofágok kontrollálatlan aktiváviója és proliferációja jellemzi. Az aktivált immunsejtek nagymennyiségű proinflammatorikus cytokint bocsájtanak ki, köztük Il-6-ot és Il-1- β-át.

Elsődleges az antivirális I. típusú interferonok (IFN-a/b) jelentősen csökkent termelése, amely a TH1 típusú válasz gátlásához vezet. SARS betegekben is nagy mennyiségben termelôdtek proinflammatorikus citokinek, elsősorban tumornecrosis faktor-a (TNF-a), IL-1b, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-18, IL-33, granulocytakolónia-stimuláló faktor (G-CSF), valamint kemokinek (CXCL10/IP-10, CXCL8/IL-8, CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1a, CCL5/RANTES). A kemokinek a T-sejteket a vérből a gyulladásos szövet felé vonzzák, aminek következtében T-sejt-depléció, és főleg a tüdőkben, gyulladás alakul ki. A citokinek közül az IL-1 és az IL-6 szerepe kiemelkedő a szisztémás gyulladás és a sokszervi érintettség vonatkozásában (Szekanecz, Immunológia Szemle, 2020).

Az IL-1 cytokin útvonalat blokkolja az anakinra (Il-1-RA).

Randy Cron és munkatársai 2020-ban publikált vizsgálata alapján secunder HLH-ban alkalmazva az anakinrát kapó beteg túlélése 73% -nak adódott, míg az etoposid alapú HLH protokoll szerint kezelt betegek túlélési aránya 50% körüli (Arthritis Rheumatol 2020;72:326-34.). Felnőtt MAS-ban szenvedő betegek folyamatos iv anakinra infúzió mellett gyors szerológiai és klinikai javulásáról számotak be (ACR Open Rheumatol. 2020 Apr 8.).

Kritikus állapotú HLH-ban szenvedő felnőtt betegekben is sikerrel alkalmazták az anakinrát (IVIg-el és szteroiddal kiegészítve) (J Intensive Care Med. 2019 Sep;34(9):723-731.). Ismertek esetközlések immunszupprimált betegek secunder HLH-jának sikeres anakinra kezeléséről is (BMJ Case Rep. 2017 Oct 4.).

A 2000-es évek eleji SARS-CoV járvány idején már nyilvánvalóvá vált, hogy a fatalis kimenetelű esetekben a cytokinvihar-szindróma központi szerepet játszott az immunmediált károsodás kialakulásában (J Pathol. 2006 Jan;208(2):142-51.). Később hasonló megfigyeléseket tettek MERS-CoV fertőzésben is (Cytokine. 2018;104:8-13). Joggal merült fel, hogy hasonló host immunreakciók vezetnek pneumonitis, ARDS kialakulásához SARS-CoV-2 fertőzésben is (Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):1-9., Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1033-1034., J Rheumatol. 2020 Mar 24. pii: jrheum.200334. doi: 10.3899/jrheum.200334.J Rheumatol. 2020 Mar 24., Autoimmun Rev. 2020 Apr 3:102537. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537., Clin Rheumatol. 2020 Apr 10. doi: 10.1007/s10067-020-05073-9.)

Gyakorlati szempontok

Vajon mennyire biztonságos a célzott kezelés, ha az alapbetegség egy fertőzés?

Jogosan merül fel a kérdés, hogy vajon az immun-moduláció mennyire biztonságosan alkalmazható a CSS kezelésében, ha a kiváltó tényező pont egy fertőzés- vajon nem csökkenti a szervezet vírus elleni védekezőképességét? Illetve aggodalomra adhat okot, ha a beteg a kezelés során felülfertőződik és virusfertőzés mellett septicaemia tüneteivel is meg kell küzdenie.

Egyrészt a vírusfertőzések által triggerelt secunder HLH-ban már régóta alkalmazunk biológiai terápiát. Az EBV főleg a B sejtek fertőzi, ezért itt elsősorban az anti-CD20 kezelésnek van jelentősége. Ismertek esetközlések kombinált biológiai terápiáról, amikor EBV fertőzésben sikerrel alkalmaztak rituximab-anakinra kezelést (Case Rep Rheumatol. 2016;2016:8605274.).

Súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő felnőtt betegekben (n = 696) egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus iv. anakinra vizsgálat magasabb túlélési arányt mutatott (a halálozás 47% -kal csökkent) a betegek azon alcsoportjában, amelyben a súlyos szepszis és a másodlagos HLH/MAS jellemzői egyidejűleg jelen voltak (Shakoory, Crit Care Med 2016).

Az anakinra biztonságossági profilja kiváló, alkalmazható sokszervi elégtelenség tüneteit mutató betegekben (beleértve csökkentett dózisban a veseelégtelenséget is), és rendkívül széles dózistartományban adagolható: az előbb említett sepsis vizsgálatban napi 3400 mg-ig (2 mg/kg/h iv folyamatos infúzió) tesztelték súlyos szepszisben szenvedő betegekben, és nem volt több mellékhatás vagy felülfertőzés az anakinra miatt (Crit Care Med. 2016 Feb; 44(2): 275–281.).

Mellékhatásprofil

Nagy klinikai jelentősége van, hogy az anakinra alkalmazható olyan betegekben, akik esetében az anti-IL6 kezelés ellenjavallt (trombocitopénia, transaminitis).

Ezen túlmenően az anti-IL6 terápiák nagyobb kockázattal járnak az előbbi esetekben (különösen, ha bakteriális fertőzésre utaló lelet is van), és trombocitopéniát, emelkedett trigliceridszintet és transaminitist eredményezhet – ami megnehezíti annak eldöntését, hogy ezen laboratóriumi elváltozások a citokinállapot („citokinvihar”) előrehaladása vagy a gyógyszer (mellék)hatása miatt történtek-e.

Timing

Mikor alkalmazzuk az anakinra terápiát COVID-19 betegségben?

A vírus tüdőtropizmusának, és az először a tüdőben pusztító citokin-viharnak a tüdőkárosodásban (ARDS) játszott szerepe miatt azt javasoljuk, hogy az anakinrát alkalmazzák még a HLH kiteljesülése előtt (még mielőtt szükség lenne intubálásra/mechanikus lélegeztetésre).

Egy úgynevezett ideális ablakperiódusban

alkalmazva érhetjük el a

legjobb eredményt!

IL-1β és akut tüdőkárosodás

Preklinikai adatok

Rágcsálókon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az IL-1 hozzájárul az alveoláris gát működési zavarához az akut tüdőkárosodásban azáltal, hogy elősegíti a neutrofilek toborzását, és fokozza az epitheliumsérülést és permeabilitást. (Hybertson, Ann NY Acad Sci 1997; Frank JA , Thorax, 2008).

Az intratracheálisan adott IL-1 gyors neutrofil felhalmozódást okozott a tüdőben, valamint neutrofil-függő akut ödémás pleurális folyadékgyülemet, amelyet az IL-1Ra kezelés csökkentett (Hybertson, Ann N. Y Acad Sci, 1997). Egy sokkal frissebb tanulmányban, az IL-1Ra szignifikánsan csökkentette a fehérjepermeabilitást, valamint a tüdőödémát patkányokban malventilatio során (Frank JA, Thorax 2008).

A bronchoalveolaris lavage folyadékban az RT140 (az I. típusú sejtkárosodás markere), a CXCL1 kemokin (a neutrofilek beszűrődését indukáló kemokin) szintje és a neutrofilek száma csökkent az IL-1Ra-val történt kezelés után. A CXCL1 plazmaszintje szintén csökkent. Ugyanazon tanulmány II. típusú izolált pneumocitáinál az IL-1β csökkentette az elektromos ellenállást és fokozta a transepithelialis permeabilitást (Frank JA, Thorax 2008).

In vitro, az akut légzési distressz szindrómában (ARDS) szenvedő betegek alveoláris makrofágjai több IL-1-et és IL-1β-t bocsátottak ki összességében, mint az ARDS-el nem szövődött pneumóniában szenvedő betegekből és egészséges kontrollokból származó alveoláris makrofágok. A súlyos tüdőgyulladásban szenvedő betegek alveoláris makrofágjai szintén nagyobb mennyiségű IL-1-et és IL-1β-t bocsátott ki LPS stimuláció után, összehasonlítva a kontrollalanyokkal. Azonban, az ARDS-ben szenvedők alveoláris makrofágjai szignifikánsan több IL-1β-t bocsátott ki, mint a többi csoport bármelyike, alátámasztva, hogy az IL-1 nagyobb mennyisége összefüggésben állhat az akut tüdőkárosodás előrehaladásával (Jacobs RF, Am Rev Respir Dis 1989).

A megőrzött alveoláris gát funkció jobb kimenetelt eredményez akut tüdősérüléses egyének esetén.

Ezek az adatok alátámasztják az IL-1Ra további vizsgálatának szükségességét

a COVID19-es betegekben észlelt tüdősérülés progressziójának

elkerülése, megelőzése érdekében.

A kiméra antigén receptorok (CAR) expresszálására tervezett T-sejtek transzfere rendkívül specifikus és hatékony terápia a B-sejtes rosszindulatú daganatos betegek egy részében. A beavatkozás súlyos, egyes esetekben a beteg halálához vezető szövődménye lehet a citokin felszabadulási szindróma (CRS). A CAR T-sejtekhez kapcsolódó CRS-t láz, vaszkuláris ödéma, hipotenzió, a gyulladást okozó citokinek megnövekedett szintje jellemez.

Két, a CRS-t összefoglaló, egereken végzett tanulmány feltárta a makrofágok kulcsszerepét a CRS lefolyásában, és bebizonyította, hogy a toxikus hatásokat meg lehet akadályozni az IL-1 blokáddal (Norelli M, Nat Med 2018; Giavridis T, Nat Med 2018). A Norelli és munkatársai által végzett tanulmányban a CRS súlyosságát a magas monocitaszám jellemezte, és az egysejtes RNS-szekvenciálás a monocitákat gyulladásos citokin forrásként azonosította, beleértve az IL-1-et és IL-6-ot.

A tocilizumab (egy IL-6 receptor-specifikus antitest) vagy az anakinra kezelés megakadályozza a CRS-t. A Giavridis és munkatársai által végzett vizsgálatban az anakinra kezelés megakadályozta a CRS-hez kapcsolódó halálozást (Norelli M., Nat Med 2018; Giavridis T, Nat Med 2018).

A CAR-T-sejt (vörös) miközben elpusztítja a tumorsejtet (kék), veszélyes gyulladást triggerel.

Klinikai adatok - cardiovascularis betegségek

Anakinra (rekombináns anti-IL-1Ra antitest): Számos tanulmány értékelte az anakinra alkalmazását releváns nem reumatológiai gyulladásos állapotokban, ideértve a kardiovaszkuláris betegségeket is.

Az anakinra napi egyszeri 150 mg-os injekciója szívelégtelenség (HF) nélküli RA betegekben javította a szívizom összehúzódási képességét és relaxációját, a coronaria áramlási rezervét és az endothel funkciót (Ikonomidis, Circulation 2008).

Az anakinrát 200 mg/nap adagban 3 napon át, majd ezt követően 100 mg/nap adagban, randomizált kettős-vak vizsgálatban értékelték csökkent balkamrai ejekciós frakcióval (LVEF) és megemelkedett CRP-vel rendelkező akut dekompenzált szívelégtelenségben (HF) szenvedő betegeken.

72 óra után azoknál, akik anakinrat kapták, szemben azokkal, akik placebót kaptak, a CRP csökkent a kiindulási értékhez képest (61% vs. 6% a placebóban, p = 0,004), és szintén nagyobb volt két hét után az LVEF helyreállása (Van Tassell, J Cardiovasc Pharmacol. 2016).

Egy külön kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálatban, amelyben szívelégtelen betegeket figyeltek megőrzött ejekciós frakcióval és NYHA II-III. osztályú tünetekkel, a napi 100 mg anakinra szignifikáns javulást eredményezett a maximális oxigén fogyasztásában, amely közvetlenül egybevágott a plazma CRP-szintjének jelentős csökkenésével (Van Tasell, Am J Cardiol 2014).

A REDHART (Recently Decompensated Heart Failure Anakinra Response Trial, azaz a frissen dekompenzált szívelégtelenségben tapasztalt anakinra válaszreakció) kiértékelte a viszonylag alacsony dózisú (100 mg/nap) anakinra hatását a testaerob csúcsteljesítményére, és nem talált változást 2 hét alatt a frissen dekompenzált szisztolés HF-ben szenvedő betegekben, de javulást tapasztalt azokban a betegekben, akikben az anakinra kezelését 12 hétig folytatták (Van Tassell, Circ Heart Fail 2017). Figyelembe véve az anakinra farmakodinamikáját és széles terápiás tartományát, nagyon valószínű, hogy a napi 100 mg-os adag túl alacsony volt az ilyen típusú hatás eléréséhez.

Egy nemrégiben végzett randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat bebizonyította az anakinra hatékonyságát idiopátiás rekurrens perikarditiszben (AIRTRIP). A visszaesések számának jelentős csökkenéséről számoltak be (18 vs. 90%), és minden anakinrával kezelt betegnél a kortikoterápia leállításának lehetőségéről. (Brucato, JAMA 2016).

Ezen kívül a CANTOS vizsgálat bizonyította az IL-1β (abban az esetben a nagyon hosszú hatású anti-IL1β-ellenanyag, a kanakinumab) bevetésének hatékonyságát a miokardiális infarktus kockázatának csökkentésében (Ridker, NEJM 2017).

ÖSSZEFOGLALVA:

Az anakinra alkalamzása segítségünkre lehet COVID-19-ben kialakuló CSS-ben legyőzésében.

Több előnyös jellemzője alapján akár elsőként választandó biológiai terápia is lehet:

  • Gyors hatással bír (órákon belül).
  • Rövid felezési idővel bír (6-12 óra), ezért gyorsan meg is vonható.
  • Nagyon széles dózistartományban is alkalmazható.
  • Kevéssé is okoz neutropeniát, illetve neutropenias betegekben is relatíve biztonsággal alkalmazható.
  • Bakteriális szepszisben is biztonsággal alkalmazható (amennyiben a septicaemia CSS-el szövődik, javította túlélést).
  • Transaminitis-ben is biztonsággal alkalmazható.

A COVID-19-hez csatlakozó CSS kezelésének gyakorlati tudnivalóiról egy külön posztban részletesen foglalkoztam.

Szóljon hozzá!