Biológiai terápia COVID-19 betegségben

A COVID-19 betegségben szenvedők 10-20%-ában alakul ki citokinvihar-szindróma (cytokine storm syndrome – CSS). Bár a CSS kezelés nélkül gyakran halálos kimenetelű, szerencsére rendelkezünk hatékony terápiával, amit ha időben alkalmazunk, akkor a folyamat visszafordítható, kontrollálható.

Míg a hatékony vakcinára és a hatékony antiviralis kezelésre még várnunk kell, addig a reumatológiában napi klinikai gyakorlatban alkalmazott anti-citokin kezelések bizonyítottan hatásosak egyéb okból kialakuló CSS-ben. Egyelőre persze nem rendelkezünk elegendő információval, hogy határozott ajánlásokat fogalmazzunk meg a COVID-19 betegséghez társuló CSS kezelésére, de addig is, a korábbi tapasztalatok extrapolálásával, off label terápiaként kezelhetjük betegeinket.

Egy korábbi posztban és előadásban részletesen elmagyaráztuk a CSS immunológiai hátterét és bemutattuk a lehetséges kezelési modalitásokat. Az előadás kapcsán született meg a hazai reumatológiai tanszékek vezetői által jegyzett ajánlás, amelyet az Immunológiai Szemlében publikáltunk. A téma jelentőségét mutatja, hogy a Magyar Tudományos Akadémia honlapja vezércikkben foglalkozott a CSS-el.

Az alábbiakban néhány gyakorlati szempontot szeretnék bemutatni, illetve egy webinariumot megosztani, amelyben elmagyarázom az Immunológiai Szemle ajánlása alapján készített gyakorlati protokollt.

Egyrészről szemantikai kérdésnek tekinthető, hogy a CSS-t hogy hívjuk: HLH, MAS, CRS, CSS? Mindazon elnevezés mögött ugyanazt a klinikai szindrómát találjuk (magas láz, bicytopenia, masszív akut fázis reakció).

Ugyanakkor azt is tudjuk, hogy a COVID-19-hez társuló CSS bár alapjaiban és fő tüneteiben sok szempontból hasonlít az eddig leírt hyperinflammatios szindrómákhoz, mégis sok egyedülálló tulajdonsággal bír. Köszönhető ez, valószínűleg, a vírus nagyfokú tüdő-tropizmusának. Vannak laboratóriumi különlegességei: a ferritin secunder HLH-ban többnyire extrém magas szokott lenni, a COVID-19-ről eddig közölt esetekben inkább pár ezres értékek voltak jellemzőek. A PCT érték az eddig általam kezelt betegekben többnyire nagyon magas volt, differenciál-diagnosztikai problémát jelentve, hiszen amikor a legnagyobb szükségünk lett volna rá, hogy a septicaemait elkülönítsük az alapbetegség fellángolásától, nem bizonyult hasznos eljárásnak. Szintén közleményekből elérhető adatokra támaszkodva azt mondhatjuk, hogy a COVID-19-hez társuló CSS-ben nem, vagy csak enyhén emelkedik meg a PCT szintje. (Igaz, az elérhető boncolási eredmények alapján meglehetősen alacsony a secunder infekciót akviráló betegek aránya, vagyis masszív APR esetén elsősorban CSS-nek van nagyobb valószínűsége a pervalencia adatok alapján is.)

Ha az elmúlt évek SARS, MERS és ebola járványait tekintjük, akkor a COVID-19-ben leírt CSS nagymértékben hasonlít ahhoz amit a korábbi járványok idején megfigyelhettünk. Jó okkal feltételezhetjük, hogy hasonló immunológiai reakciók vezetnek a súlyos állapotú betegekben leírt hyperinflammatios szindrómához.

Az anakinrát (Il-1RA) reumatoid arthritis kezelésére fejlesztették ki, azonban az eredeti indikációban nem váltotta a hozzá fűzött reményeket, ezért a felnőtt gyógyászok kevesebb tapasztalattal rendelkeznek vele. Ugyanakkor számos gyermekkori autoimmun és autoimmflammatios betegségben remek eredményeket hozott.

Így a HLH kezelésében a legnagyobb irodalma az anakinrának van, számtalan hatékonysági és biztonsági adat áll a rendelkezésünkre.

Mivel az anakinra ezzel együtt, a fentiek okán, kevéssé ismert gyógyszer, egy külön posztban hamarosan részletesen ismertetni fogom.

A Covid-19-hez társuló citokinviharhoz nagyon hasonló, a vérképzőszervi daganatok immunterápiája során mellékhatásként jelentkező CSS-ben az IL-6 receptort gátló tocilizumab hazánkban is törzskönyvezve van.

A Covid-19 klinikai vizsgálatában tocilizumabkezelés mellett javult a vér oxigénellátottsága, a tüdő CT-képe, csökkent a láz és a CRP, továbbá emelkedett az eredetileg alacsony fehérvérsejtszám. A szer bekerült a nemzetközi és hazai ajánlásokba (pl. Covid-19-kézikönyv). Ezek alapján a tocilizumabot megfelelő időablakban, legalább 7 nappal az első tünetek jelentkezése és lehetőleg a klinikai romlást követő 14 napon belül javasolt alkalmazni.

Természetesen nem áll rendelkezésre összehasonlító vizsgálat, így a kérdést, hogy az egyes szerek hatékonysága között van-e különbség, egyelőre nem tudjuk megválaszolni.

Ugyanakkor az eltérő mellékhatásprofil és korábbi tapasztalatok alapján nem mondható teljes egészében ekvivalens kezelésnek. Amennyiben egyéb – az alkalmazást korlátozó – tényezők nem állnak fent, akkor a kezelőorvos preferenciáján és a szerek elérhetőségén múlik, hogy melyiket válasszuk.

Ki kell azt is hangsúlyozni, hogy ezek a terápiák off label kezelésnek minősülnek, annak minden ódiumával. Természetesen törekedni kell, hogy minél több beteget vonjunk be klinikai gyógyszerkipróbálásba. Azonban, ha nem áll rendelkezésre, nem elérhető trial, akkor az elérhető alacsonyabb evidenciákra kell támaszkodnunk, vagy egyéb indikációs területről extrapolálnunk a tapasztalatokat. Erről hosszabban merengtem ebben az írásomban.

Tudjuk, hogy a COVID-19 betegek jelentős része enyhe, flu-like tünetektől szenved. Azt is tudjuk, hogy a citokinvihar tünetei többnyire nem az első panaszok jelentkezésekor, hanem, később indul. Azt is érdemes figyelembe venni, hogy a panaszok jellege nem mindig korrelál a valós klinikai statussal (nem dyspnoes beteg is lehet hypoxias).

Ezért, egyszerűsített “ökölszabályként”, azt javasoljuk, hogy minden a betegség miatt kórházi kezelésre szoruló SARS-CoV-2 pozitív beteget szűrjünk CSS-re, illetve minden állapotrosszabbodás esetén értékeljük újra a laboratóriumi paramétereket. 

Ha laborháttér elérhető (nem területi szűrés történt), akkor minden SARS-CoV-2 pozitivitás esetén javasolt a CSS vizsgálata. Ha az esetdefiníció szerint nézzük, akkor azt mondhatjuk, hogy az enyhe eseteket leszámítva minden betegben javasolt a CSS szűrése.

Ahogy az alábbi előadásban is kihangsúlyoztam valamennyi CSS score-nak vannak limitációi és, természetesen, egyik sem validált COVID-19 betegségben.

Nem adható határozott “receptúra”, hogy miként diagnosztizáljuk a CSS-t SARS-CoV-2 fertőzésben. Vizsgáljuk az elérhető gyulladásos laborok teljes körét és értékeljük a:

A fenti, letölthető PDF egy gyakorlati útmutató, szakembereknek szóló “mankó” és nem helyettesíti az alapos és kritikus orvosi gondolkodást. Minden eset egyéni mérlegelést érdemel, az egyes terápiás döntésekhez nem nélkülözhető az adott eset klinikai adatainak teljeskörű, minden részletre kiterjedő ismerete. Egyelőre nem áll rendelkezésre elég adat, hogy evidenciákon és konszenzuson alapuló konkrét és határozott ajánlásokat fogalmazzunk meg.